前言  
2022年9月26日，由Ablynx開發的Ozoralizumab在日本獲批（英文商品名：Nanozora^?），這也是全球首款獲批上市的雙特異性納米抗體。Ozoralizumab是一款人源化、三價的雙特異性納米抗體，其含有兩個靶向TNF-α的VHH和一個靶向人HSA的VHH。Ozoralizumab采用皮下注射給藥，成人劑量為30mg，每4周一次，適用于治療類風濕性關節炎（RA），尤其適用于對現有治療反應不充分的RA患者。

Ozoralizumab

Ozoralizumab最初由Ablynx開發，通過將人腫瘤壞血因子(TNF-α)和人血清白蛋白(HSA)進行免疫Llama誘導產生抗TNF-α和抗HSA的納米抗體，并采用噬菌體展示技術進行篩選獲得。

2014年9月，Ablynx將Ozoralizumab在大中華區的開發和商業化授權給億騰醫藥(Eddingpharm)。

2015年6月，Ablynx將Ozoralizumab在日本的開發和商業化授權給大正制藥(Taisho)。

圖1. Ozoralizumab開發的關鍵里程碑^[2]。

圖2. Ozoralizumab示意圖^[3]。

臨床試驗

在隨機的52周2/3期的日本OHZORA試驗（JapicCTI-184029）中，Ozoralizumab皮下注射單次給藥30 mg后，對甲氨蝶呤反應不足的RA患者（藥代動力學亞組；n = 77），在中位數144小時內，平均血藥峰值濃度Cmax達到4.55 μg/mL，平均AUC∞為3280μg·h/mL。重復給藥組中，在第一次用藥后16周內出現平均穩態血藥濃度，平均Ctroughss ≈2 μg/mL。

Ozoralizumab與甲氨蝶呤同時使用可改善對甲氨蝶呤反應不足的RA患者的臨床癥狀。將聯合使用甲氨蝶呤的患者隨機分為接受Ozoralizumab 30mg（n = 152），Ozoralizumab 80mg（n = 154）或安慰劑（n = 75）組，每4周一次。為期24周的雙盲期，隨后是28周的開放標簽期。主要終點為第16周時美國風濕病學會20%的改善標準（ACR20反應）和第24周時Sharp/van der Heijde score (SHS)與基線的變化。

從第1周起，Ozoralizumab給藥組的ACR20反應與安慰劑相比就顯示出顯著差異（p < 0.001），ACR50和ACR70的反應也非常明顯。在第16周，30mg和80mg組比安慰劑組有更多的患者達到了ACR20反應（79.6%和75.3% vs 37.3%；P < 0.001）。在16和24周時，30mg和80mg的ACR50和ACR70反應也明顯高于安慰劑組（P<0.001）。在JapicCTI-184029試驗的52周治療后，接受Ozoralizumab 30 mg和80 mg的患者ACR20有效率仍然很高(分別為92.3%和87.0%)。

圖3. 患者分組情況示意圖^[4]。

圖4. 24周內治療反應率（基于美國風濕病學會20%（ACR20），ACR50和ACR70改善標準）^[4]。

A-B，16周（A）和24周（B）的ACR20、ACR50和ACR70改善反應率。

C-E，ACR20(C）、ACR50（D）和ACR70（E）隨時間變化的反應率。與安慰劑+甲氨蝶呤（MTX）相比* = P < 0.05; ** = P < 0.01; *** = P < 0.001 。

用藥注意事項

包括本藥在內的抗TNF藥物已經觀察到對乙型肝炎病毒的再激活。因此，患者在使用本藥前應進行乙肝病毒感染檢測。Ozoralizumab不能與abatacept 聯合使用 （沒有臨床益處，而且感染的發生率較高），也不應與其他生物制劑或全身性Janus激酶抑制劑聯合使用(同時使用的有效性和安全性尚未確定)。如果在16周內對Ozoralizumab沒有反應, 應審查治療計劃，并評估是否應繼續治療?；加袊乐馗腥荆ㄈ鐢⊙Y、肺炎）、活動性肺結核（TB）、充血性心力衰竭和脫髓鞘疾病的患者禁用Ozoralizumab，因為用藥后有可能復發或癥狀惡化。

小結  

與單抗相比，雙特異性抗體增加一個特異性抗原結合位點，可以更好的靶向腫瘤細胞表面靶點，并可降低脫靶后毒性效應，但其開發難度和技術壁壘也隨著提升。但是納米抗體憑借只含有一個重鏈結構域的優勢，可以很好的解決傳統雙抗輕重鏈錯配的難點；此外納米抗體擁有穩定性強和分子量小的特征，能夠降低藥物的免疫原性風險并且為給藥方式提供了更多的可能。目前，越來越多的藥企紛紛布局納米雙抗，例如康寧杰瑞，信達生物，普米斯，Sanofi和Merck等等。Ozoralizumab作為全球首款上市的雙特異納米抗體藥物，相信未來將會有更多的納米雙抗/多抗藥物上市。

參考資料：

[1].Keam, S.J. Ozoralizumab: First Approval. Drugs (2022). 

[2].Ishiwatari-Ogata C, Kyuuma M, Ogata H, Yamakawa M, Iwata K, Ochi M, Hori M, Miyata N, Fujii Y. Ozoralizumab, a Humanized Anti-TNFα NANOBODY? Compound, Exhibits Efficacy Not Only at the Onset of Arthritis in a Human TNF Transgenic Mouse but Also During Secondary Failure of Administration of an Anti-TNFα IgG. Front Immunol. 2022 Feb 22.

[3].Oyama, S., Ebina, K., Etani, Y. et al. A novel anti-TNF-α drug ozoralizumab rapidly distributes to inflamed joint tissues in a mouse model of collagen induced arthritis. Sci Rep 12, 18102 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-23152-6

[4].Tsutomu Takeuchi. et al. Phase II/III Results of a Trial of Anti-Tumor Necrosis Factor Multivalent NANOBODY Compound Ozoralizumab in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Eheumatology. 2022 June 21. https://doi.org/10.1002/art.42273

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